РОЛЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ В ФОРМИРОВАНИИ НАРУШЕНИЯ ГОМЕОСТАЗА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И ПАТОЛОГИИ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА

Проведена клиническая оценка наличия остеоартроза (ОА) различных локализаций, недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ) и гипермобильности суставов у 484 индивидов обоего пола различных возрастных групп. Проведён поиск ассоциаций 4 полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ (rs35068180 (MMP3), rs2252070 (MMP13), rs226794 и rs2830585 (ADAMTS5)) с развитием остеоартроза в целом, с учётом локализации патологического процесса, возраста пациентов, этнического происхождения исследуемых групп и с наличием признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани в целом и её отдельных фенотипических признаков, а также в коморбидном состоянии с остеоартрозом. У158 человек был выявлен остеоартроз, у 252 - симптомокомплекс нДСТ, из них в коморбидном с ОА состоянии - у 92. Обнаружена значимость полиморфных локусов генов MMP3, MMP13, ADAMTS5 в формировании симптомокомплекса нДСТ в целом и отдельных её фенотипов. Полиморфный локус MMP3 оказался ассоциирован с ОА в коморбидном состоянии с нДСТ. На основе клинико-генетических данных с использованием метода множественной логистической регрессии рассчитаны статистически значимые модели, позволяющие прогнозировать развитие остеоартроза коленных, тазобедренных суставов и полиостеоартроза. Ключевые слова: остеоартрит; остеоартроз; генетическая предрасположенность; дисплазия соединительной ткани; гены-кандидаты; металлопротеиназы.

Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дифференцированная и недифференцированная дисплазия соединительной ткани. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. СПб.: ЭЛБИ, 2009; 29-33.

Нечаева Г.И., Викторова И.А. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. Омск: Типография БЛАНКОМ, 2007; 188.

Тюрин А.В., Давлетшин Р.А., Муратова Р.М. Роль фенотипов дисплазии соединительной ткани в оценке риска развития со-магической патологии. Казанский медицинский журнал. 2014; 95(4): 501-505. )

Roux-Lombard P., Eberhardt K., Saxne T., DayerJ.M., WollheimF.A. Cytokines, metalloproteinases, their inhibitors and cartilage oligomeric matrix protein: relationship to radiological progression and inflammation in early rheumatoid arthritis. A prospective 5-year study. Rheumatology. 2001;40:544-51.

Daidson R.K., Waters J.G., Kevorkian L., Darrah C., Cooper A., Do-nell S.T. et al. Expression profiling of metalloproteinases and their inhibitors in sinovium and cartilage. Arthritis Res. Ther. 2006; 8: R124.

Porter S., Clark I.M., Kevorkian L., Edwards D.R. The ADAMTS metalloproteinases. Biochem. J. 2005; 386(1):15-27. DOI: 10.1042/ BJ20040424

Rajasekaran S., Kanna R.M., Senthil N., Raveendran M., Ranjani V., Cheung K.M. et al. Genetic susceptibility of lumbar degenerative disc disease in young Indian adults. Indian Eur. Spine J. 2015; 24(9):1969-75. doi: 10.1007/s00586-014-3687-y.

El Khoury L., Posthumus M. Polymorphic variation within the ADAMTS2, ADAMTS14, ADAMTS5, ADAM12 and TIMP2 genes and the risk of Achilles tendon pathology: a genetic association study. J. Sci. Med. Sport. 2013; 16(6):493-8. doi: 10.1016/j. jsams.2013.02.006.

Beighton P., De Paepe A., Steinmann B., Tsipouras P., Wenstrup R.J. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997. Am. J. Med. Genet. 1998; 77(1): 31-7.

Mathew C.C. The isolation ofhigh molecular weight eucariotic DNA In: Methods in molecular biology / ed. Walker J.M. N.Y.: Human press. 1984; 31-4.

Zawilla N.H., Darweesh H., Mansour N., Helal S., Taha F.M., Awadallah M. et al. Matrix Metalloproteinase-3, Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms, and Occupational Risk Factors in Lumbar Disc Degeneration. J. Occup. Rehabil. 2013;24 (2): 370-81.

Chen Q.J., Lu L., Peng W.H., Hu J., Yan X.X., Wang L.J. et al. Polymorphisms of MMP-3 and TIMP-4 genes affect angiographic coronary plaque progression in non-diabetic and type 2 diabetic patients. Clin Chim. Acta. 2009; 405(1-2): 97-103.

Gu J., Rong J., Guan F., Jiang L., Zhang T., Tao S. et al. Association of ADAMTS5 gene polymorphisms with osteoarthritis in Chinese Han population: a community-based case-control study. Rheumatol. Int. 2013; 33(11):2893-7. doi: 10.1007/s00296-012-2506-1.

Lesauskaite V., Sinkunaite G., Benetis R., Grabauskas V., Vaskelyte J., Smalinskiene A. et al. Matrix metalloproteinase-3 gene polymorphism and dilatative pathology of ascending thoracic aorta. Medicina (Kaunas). 2008; 44(5):386-91.

Cheung W.Y., Zhai R., Bradbury P., Hopkins J., Kulke M.H., Heist R.S. et al. Single nucleotide polymorphisms in the matrix metallopro-teinase gene family and the frequency and duration of gastroesophageal reflux disease influence the risk of esophageal adenocarcinoma. Int. J. Cancer. 2012; 131(11):2478-86. doi: 10.1002/ijc.27541.

Honsawek S., Malila S., Yuktanandana P., Tanavalee A., Deepais-arnsakul B., Parvizi J. Association of MMP-3 (-1612 5A/6A) polymorphism with knee osteoarthritis in Thai population. Rheumatol. Int. 2013; 33(2):435-9. doi: 10.1007/s00296-012-2371-y.

Kurzawski M., Modrzejewski A., Pawlik A., Drozdzik M. Polymorphism of matrix metalloproteinase genes (MMP1 and MMP3) in patients with varicose veins. Clin. Exp. Dermatol. 2009; 34(5):613-7. doi: 10.1111/j.1365-2230.2008.03166.x.

Deguara J., Burnand K.G., Berg J., Green P., Lewis C.M., Chinien G. et al. An increased frequency of the 5A allele in the promoter region of the MMP3 gene is associated with abdominal aortic aneurysms. Hum. Mol. Genet. 2007; 16(24):3002-7.

Raleigh S.M., van der Merwe L., Ribbans W.J., Smith R.K., Schwell-nus M.P., Collins M. Variants within the MMP3 gene are associated with Achilles tendinopathy: possible interaction with the CO-L5A1 gene. Br. J. Sports Med. 2009; 43(7):514-20. doi: 10.1136/ bjsm.2008.053892.

Malila S., Yuktanandana P., Saowaprut S., Jiamjarasrangsi W., Hon-sawek S. Association between matrix metalloproteinase-3 polymorphism and anterior cruciate ligament ruptures. Genet.Mol. Res. 2011; 10(4):4158-65. doi:10.4238/2011.October.31.1.

Omair A., Holden M., Lie B.A., Reikeras O., Brox J.I. Treatment outcome of chronic low back pain and radiographic lumbar disc degeneration are associated with inflammatory and matrix degrading gene variants: a prospective genetic association study. BMC Muscu-loskeletDisord. 2013; 14:105. doi: 10.1186/1471-2474-14-105.

Ярмолинская М.И., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия. Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 1: 113-25.

Iwamoto N., Kawakami A., Arima K., Tamai M., Nakamura H., Kawashiri S.Y. et al. Contribution of an adenine to guanine single nucleotide polymorphism of the matrixmetallopro-teinase-13 (MMP-13) -77 promoter region to the production of anticycliccitrullinated peptide antibodies in patients with HLA-DRB1*shared epitope-negative rheumatoid arthritis. Mod. Rheumatol. 2011; 21(3):240-3. doi: 10.1007/s10165-010-0375-6.

Tannure P.N., Kuchler E.C., Falagan-Lotsch P., Amorim L.M., Raggio Luiz R., Costa M.C. et al. MMP13 polymorphism decreases risk for dental caries. Caries Res. 2012;46(4):401-7. doi: 10.1159/000339379.

McMahon M., Ye S., Izzard L., Dlugolenski D., Tripp R.A., Bean A.G., McCulloch D.R. et al. ADAMTS5 Is a Critical Regulator of Virus-Specific T Cell Immunity. PLoSBiol. 2016; 14(11):e1002580. doi: 10.1371/journal.pbio.1002580.

Li C., Xiong Y., Yang X. Lost expression of ADAMTS5 protein associates with progression and poor prognosis of hepatocellular carcinoma. Drug. Des. Devel. Ther. 2015; 9:1773-83. doi: 10.2147/DDDT. S77069.

Aydos S.E., Yukselten Y. Role of ADAMTS1 and ADAMTS5 in male infertility. Andrologia. 2016; 48(10):1113-1119. doi: 10.1111/ and.12547.

Perera R.S., Dissanayake P.H. Single Nucleotide Variants of Candidate Genes in Aggrecan Metabolic Pathway Are Associated with Lumbar Disc Degeneration and Modic Changes. PLoS One. 2017; 12(1):e0169835. doi: 10.1371/journal.pone.0169835.

Rodriguez-Lopez J., Mustafa Z., Pombo-Suarez M., Malizos K.N., Rego I., Blanco F.J. et al. Genetic variation including nonsynony-mous polymorphisms of a major aggrecanase, ADAMTS-5, in susceptibility to osteoarthritis. Z. Arthritis Rheum. 2008; 58(2):435-41. doi: 10.1002/art.23201.

Canbek U., Imerci A. Polymorphisms in ADAMTS4 and ADAMTS5 are not linked to susceptibility to knee osteoarthritis in the Turkish population. Genet. Mol. Res. 2016;15(3); doi: 10.4238/ gmr.15038264.

Bo N., Peng W. Early cartilage degeneration in a rat experimental model of developmental dysplasia of the hip Connect Tissue Res. 2012;53(6):513-20. doi: 10.3109/03008207.2012.700346.