Новые подходы к повышению эффективности противоопухолевого иммунного ответа

В обзоре приводится краткое описание основных коингибиторных рецепторов и их лигандов, ответственных за подавление функции Т-клеток-эффекторов противоопухолевого иммунитета и моноклональных антител (мАТ), направленных к этим молекулам. Устойчивая экспрессия антигенспецифических лимфоцитов коингибиторных рецепторов, таких как CTLA-4 и PD-1, часто наблюдающаяся при раке, приводит к нарушению регуляции взаимодействия активационных и ингибиторных сигналов, что является одной из причин ускользания опухоли от иммунологического надзора. В настоящее время разработаны таргетные препараты на основе мАТ, блокирующие ингибиторные молекулы на иммунокомпетентных и опухолевых клетках, с целью повышения эффективности противоопухолевого иммунного ответа. Обнадеживающие клинические результаты получены при применении анти-CTLA-4-мАТ (ипилимумаб и анти-PD-мАТ (ниволумаб).

Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The three Es of cancer immunoediting. Annu. Rev. Immunol. 2004; 22: 329-60.

Teng M.W.L., Swann J.B., Koebel C.M., R.D. Schreiber. Immune-mediated dormancy: an equilibrium with cancer. J. Leukoc. Biol. 2008; 84: 988-93.

Topfer K., Kempe S., Muuller N., Schmitz M., Bachmann M., Cartellieri M. et al. Tumor evasion from T cell surveillance. J. Biomed. Biotechnol. 2011; 2011: 918471.

Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Регуляторные T-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе. Вопросы онкологии. 2009; 55(3): 269-77.

Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. NKT-клетки и противоопухолевый иммунитет. Российский биотехнический журнал. 2011; 10: 9-15.

Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., Короткова О.В., Борунова А.А., Славина Е.Г. Основные субпопуляции регуляторных лимфоцитов у больных злокачественной меланомой и раком молочной железы. Иммунология. 2014; 35(2): 64-7.

Lippitz B.E. Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review. Lancet Oncol. 2013; 14: e218-28.

Litzenburger U.M., Opitz C.A., Sahm F., Rauschenbach K.J., Trump S., Winter M. et al. Constitutive IDO expression in human cancer is sustained by an autocrine signaling loop involving IL-6, STAT3 and the AHR. Oncotarget. 2014; 5: 1038-51.

Monu N.R., Frey A.B. Myeloid-derived suppressor cells and anti-tumor T cells: a complex relationship. Immunol. Invest. 2012; 41: 595-613.

Voron T., Marcheteau E., Pernot S., Colussi O., Tartour E., Taieb J. et al. Control of the immune response by pro-angiogenic factors. Front. Oncol. 2014; 4: 70.

Vigano S., Perreau M., Pantaleo G., Harari A. Positive and negative regulation of cellular immune responses in physiologic conditions and diseases. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 485781.

Wang S., Chen L. T lymphocyte co-signaling pathways of the B7-CD28 family. Cell. Mol. Immunol. 2004; 1(1): 37-42.

Watanabe N., Nakajima H. Coinhibitory molecules in autoimmune diseases. Clin. Dev. Immunol. 2012; 2012: 269756.

Kim P.S., Ahmed R. Features of responding T cells in cancer and chronic infection. Curr. Opin. Immunol. 2010; 22: 223-30.

Wherry E.J., Ha S.J., Kaech S.M. Molecular signature of CD8@+ T cell exhaustion during chronic viral infection. Immunity. 2007; 27: 670-84.

He C., Qiao H., Jiang H., Sun X. The inhibitory role of b7-h4 in antitumor immunity: association with cancer progression and survival. Clin. Dev. Immunol. 2011; 2011: 695834.

Pedoeem A., Azoulay-Alfaguter I., Strazza M., Silverman G. J., Mor A. Programmed death-1 pathway in cancer and autoimmunity. Clin. Immunol. 2014; 153(1): 145-52.

Kyl C., Postow M.A. Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy. FEBSLett. 2014; 588: 368-76.

Strauss L., Bergmann C., Whiteside T.L. Functional and phenotypic characteristics of CD4+CD25highFoxp3+ Treg clones obtained from peripheral blood of patients with cancer. Int. J. Cancer. 2007; 121(11): 2473-83.

Carreno B.M., Collins M. The B7 family of ligands and its receptors: new pathways for costimulation and inhibition of immune response. Annu. Rev. Immunol. 2002; 20: 29-53.

Grosso J.F., Jure-Kunkel M.N. CTLA-4 blockade in tumor models: an overview of preclinical and translational research. Cancer Immun. 2013; 13: 5.

Wang S., Chen L. Co-signaling molecules of the B7-CD28 family in positive and negative regulation of T lymphocyte responses. Microb. and Infect. 2004; 6: 759-66.

Silk A.W., Bassetti M.F., West B.T., Tsien C.I., Lao C.D. Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases. Cancer Med. 2013; 2: 899-906.

Weber J., Hamid O., Amin A., O’Day S., Masson E., Goldberg S.M. et al. Randomized phase I pharmacokinetic study of ipilimumab with or without one of two different chemotherapy regimens in patients with untreated advanced melanoma. Cancer Immun. 2013; 13: 7.

Wolchok J.D., Kluger H., Callahan M.K., Postow M.A., Rizvi N.A., Lesokhin A.M. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 122-33.

Hodi F.S., Butler M., Oble D.A., Seiden M.V., Haluska F.G., Kruse A. et al. Immunologic and clinical effects of antibody blockade of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 in previously vaccinated cancer patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105: 3005-10.

Liakou C.I., Kamat A., Tang D.N. CTLA-4 blockade increases IFNgamma-producing CD4+ICOShi cells to shift the ratio of effector to regulatory T cells in cancer patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105: 14987-92.

Quezada S.A., Peggs K.S., Curran M.A., Allison J.P. CTLA-4 blockade and GM-CSF combination immunotherapy alters the intratumor balance of effector and regulatory T cells. J. Clin. Invest. 2006; 116: 1935-45.

Tarhini A.A., Edington H., Butterfield L.H., Lin Y., Shuai Y., Tawbi H. et al. Immune monitoring of the circulation and the tumor microenvironment in patients with regionally advanced melanoma receiving neoadjuvant ipilimumab. PLoS One. 2014; 9: e87705.