СОЧЕТАННАЯ СТИМУЛЯЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ TLR4, TLR9 И NOD2 СИНЕРГИЧЕСКИ ПОВЫШАЕТ ЗАЩИТУ ЛАБОРАТОРНЫХ МЫШЕЙ В МОДЕЛИ ЛЕТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ SALMONELLA ENTERICA

Сочетанное действие двух или нескольких PRR-агонистов способно вызвать активацию защитных иммунных реакций, значительно более интенсивную, чем ответ на воздействие одиночными агонистами. Синергическая реакция клеток на сочетание агонистов различных PRR открывает новые перспективы в иммунотерапии инфекционных и опухолевых заболеваний. В данной работе мы исследовали эффективность тройного сочетания агонистов рецепторов TLR4, TLR9 и NOD2 для стимуляции иммунитета и повышения иммунной защиты мышей BALB/c в модели острой бактериальной инфекции Salmonella enterica, serovar typhimurium. Заражению животных летальной дозой бактерий предшествовала стимуляция иммунитета индивидуальными агонистами TLR9, TLR4, NOD2, их парными TLR9+TLR4, TLR9+NOD2, TLR4+NOD2 и тройным TLR9+TLR4+NOD2 сочетаниями. Стимуляцию иммунитета оценивали по продукции провоспалительных цитокинов: IL-1α, IL-12, MCP-1. Максимальная защита от летальной бактериальной инфекции обнаружена при использовании сочетаний агонистов TLR9+TLR4+NOD2, TLR9+TLR4 и TLR4+NOD2. Инъекция сочетаний агонистов TLR9+TLR4+NOD2 обеспечила выживаемость 70% (р < 0,01), TLR9+TLR4 - 80 % (р < 0,01), а TLR4+NOD2 - 50 % (р < 0,05), в то время как в контроле заражения выжило только 10 % животных. Инъекция одиночных агонистов не приводила к статистически значимому повышению процента выживших животных. Эффективная противоинфекционная активность сочетаний агонистов ODN2395+LPS, ODN2395+LPS+L18-MDP, сопровождалась возрастанием продукции IL12 в организме мышей и в культуре мышиных макрофагов in vitro.

Janeway C.A. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989; 54(1): 1-13.

Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124(4): 783-801.

Creagh E.M., O’Neill L.A.J. TLRs, NLRs and RLRs: a trinity of pathogen sensors that co-operate in innate immunity. Trends Immunol. 2006; 27(8): 352-7.

Medzhitov R., Janeway C. The Toll receptor family and microbial recognition. Trends Microbiol. 2000; 8(10): 452-6.

Kim Y.K., Shin J.S., Nahm M.H. NOD-like receptors in infection, immunity, and diseases. Yonsei Med. J. 2016; 57(1): 5-14.

Loo Y.M., Gale M. Immune Signaling by RIG-I-like Receptors. Immunity. 2011; 34(5): 680-92.

Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7(3): 179-90.

Thaiss C.A., Levy M., Itav S., Elinav E. Integration of Innate Immune Signaling. Trends Immunol. 2016; 37(2): 84-101.

Ouyang X., Negishi H., Takeda R., Fujita Y., Taniguchi T., Honda K. Cooperation between MyD88 and TRIF pathways in TLR synergy via IRF5 activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 354(4): 1045-51.

Krummen M., Balkow S., Shen L., Heinz S., Loquai C., Probst H. C., et al. Release of IL-12 by dendritic cells activated by TLR ligation is dependent on MyD88 signaling, whereas TRIF signaling is indispensable for TLR synergy. J. Leukoc. Biol. 2010; 88(1): 189-99.

He H., Genovese K.J., Nisbet D.J., Kogut M.H. Synergy of CpG oligodeoxynucleotide and double-stranded RNA (poly I:C) on nitric oxide induction in chicken peripheral blood monocytes. Mol. Immunol. 2007; 44(12): 3234-42.

Пичугин А.В., Багаев А.В., Лебедева Е.С., Чулкина М.M, Атауллаханов Р.И. Синергическая продукция цитокинов дендритными клетками в ответ на одновременную активацию парами агонистов разлилчных рецепторов врожденного иммунитета. Иммунология. 2017; 38(1): 83-9.

Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. NF-kB-, но не MAPK-сигнальный путь определяет синергический ответ макрофагов на одновременную активацию двух типов рецепторов TLR4 + NOD2 или TLR9 + NOD2. Иммунология. 2017; 38(2): 76-82.

Лебедева Е.С., Багаев А.В., Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Синергическое усиление транскрипции генов интерферонов 1-го типа и цитокинов при активации макрофагов и дендритных клеток сочетанием двух агонистов PRR. Иммунология. 2017; 38(1): 76-83.

Лебедева Е.С., Багаев А.В., Гараева А.Я. , Чулкина М.М., Пичугин А.В., Атауллаханов Р.И. Kооперативное взаимодействие сигнальных путей рецепторов TLR4, TLR9 и NOD2 в макрофагах мыши. Иммунология. 2017; 39(1): 4-12.

Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3(2):133-46.

DiMarzio M., Shariat N., Kariyawasam S., Barrangou R., Dudley E.G. Antibiotic Resistance in Salmonella enterica Serovar Typhimurium Associates with CRISPR Sequence Type. Antimicrob. Agents Chemother. 2013; 57(9): 4282-9.