Цитокины и матриксные металлопротеиназы при некротическом энтероколите у недоношенных детей

Некротический энтероколит (НЭК) является главной причиной заболеваемости и высокой смертности недоношенных детей. Иммуноферментным методом определяли концентрации цитокинов - трансформирующего фактора роста бета (TGFβ), макрофагального воспалительного протеина (MIP-1β), матриксныхметаллопротеиназ (MMP-2, -3, -8, -9) и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (TIMP-1) у маловесных недоношенных детей с НЭК. Обследованы 68 детей с консервативной и хирургической стадиями НЭК. У всех пациентов при поступлении, на 3-и и 7-е сутки лечения определяли концентрации указанных соединений в сыворотке крови и в тканях поврежденных отделов подвздошной и толстой кишки. Установлены разнонаправленные изменения содержания TGFβ (уменьшение в 1,9-3 раза) и MIP-1β (увеличение в 1,3-1,5 раза) в сыворотке крови по сравнению с контролем. Более выраженные изменения концентраций этих биомаркеров в крови больных с хирургической стадией НЭК, обусловленные уменьшением содержания TGFβ, существенным увеличением концентраций MIP-1β, MMP-8, TIMP-1 и отсутствием снижения их содержания в процессе лечения, ассоциируются с тяжелым течением НЭК у маловесных недоношенных детей и являются показателями неблагоприятного течения НЭК, что требует своевременного пересмотра тактики и оптимизации лечения таких больных.

Holman R.C., Stoll B.J., Curns A.T., Yorita K.L., Steiner C.A., Schonberger L.B. Necrotising enterocolitis hospitalisations among neonates in the United States. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2006; 20(6): 498-506.

Obladen M. Necrotizing enterocolitis - 150 years of fruitless search for the cause. Neonatology. 2009; 96(1): 203-10.

Parker L.A. Necrotizing enterocolitis: have we made any progress in reducing the risk? Adv. Neonat. Care. 2013; 13(5): 317-24.

Kelleher J., Mallick H., Soltau T.D., Harmon C.M., Dimmitt R.A. Mortality and intestinal failure in surgical necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2013; 48(3): 568-72.

Hull M.A., Fisher J.G., Gutierrez I.M., Jones B.A., Kang K.H., Kenny M. et al. Mortality and management of surgical necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates: a prospective cohort study. J. Am. Coll. Surg. 2014; 218(6): 1148-55.

Stey A., Barnert E.S., Tseng C.H., Keeler E., Needleman J., Leng M.et al. Outcomes and costs of surgical treatments of necrotizing enterocolitis. Pediatrics. 2015; 135(5): 1190-7.

Mannoia K., Boskovic D.S., Slater L., Plank M.S., Angeles D.M., Gollin G. Necrotizing enterocolitis is associated with neonatal intestinal injury. J. Pediatr. Surg. 2011; 46(1): 81-5.

Young C.M., Kingma S.D., Neu J. Ischemia-reperfusion and neonatal intestinal injury. J. Pediatr. 2011; 158(2, Suppl.): 25-8.

Hackam D.J., Good M., Sodhi C.P. Mechanisms of gut barrier failure in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis: Toll-like receptors throw the switch. Semin. Pediatr. Surg. 2013; 22(2): 76-82.

Yu Y., Klemann C., Feng X., Ginzel M., Vieten G., Lacher M. et al. Increased inflammatory reaction to intestinal ischemia-reperfusion in neonatal versus adult mice. Eur. J. Pediatr. Surg. 2015; 25(1): 46-50.

Frost B.L., Caplan M.S. Necrotizing enterocolitis: pathophysiology, platelet-activating factor, and probiotics. Semin. Pediatr. Surg. 2013;22(2): 88-93.

Stewart C.J., Cummings S.P. Gut bacteria and necrotizing enterocolitis: cause or effect? Trends Microbiol. 2015; 23(6): 332-3.

Bracho-Blanchet E., Torrecilla-Navarrete M.E., Zalles-Vidal C., Ibarra-Ríos D., Fernández-Portilla E., Dávila-Pérez R. Prognostic factors related to mortality in newborns with necrotising enterocolitis. Cirug. y Ciruj. 2015; 83(4): 286-91.

Leach S.T., Lui K., Naing Z., Dowd S.E., Mitchell H.M., Day A.S. Multiple opportunistic pathogens, but not pre-existing inflammation, may be associated with necrotizing enterocolitis. Dig. Dis. Sci. 2015; 60(12): 3728-34.

Lim J.C., Golden J.M., Ford H.R. Pathogenesis of neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatr. Surg. Int. 2015; 31(6): 509-18.

Zamora R., Grishin A., Wong C., Boyle P., Wang J., Hackam D. et al. High-mobility group box 1 protein is an inflammatory mediator in necrotizing enterocolitis: protective effect of the macrophage deactivator semapimod. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005; 289(4): 643-52.

Johnson A.R., Qin Y., Cozzo A.J., Freemerman A.J., Huang M.J., Zhao L. et al. Metabolic reprogramming through fatty acid transport protein 1 (FA TP1) regulates macrophage inflammatory potential and adipose inflammation. Mol. Metab. 2016; 5(7): 506-26.

Hackam D.J., Good M., Sodhi C.P. Mechanisms of gut barrier failure in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis: Toll-like receptors throw the switch. Semin. Pediatr. Surg. 2013; 22(2): 76-82.

Maheshwari A., Schelonka R.L., Dimmitt R.A., Carlo W.A., Munoz-Hernandez B., Das A. et al. Cytokines associated with necrotizing enterocolitis in extremely-low-birth-weight infants. Pediatr. Res. 2014; 76(1): 100-8.

Harris M.C., Costarino A.T. Jr, Sullivan J.S., Dulkerian S., McCawley L., Corcoran L. et al. Cytokine elevations in critically ill infants with sepsis and necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. 1994; 124(1): 105-11.

Edelson M.B., Bagwell C.E., Rozycki H.J. Circulating pro- and counterinflammatory cytokine levels and severity in necrotizing enterocolitis. Pediatrics. 1999; 103(4, Pt 1): 766-71.

Kapellos T.S., Iqbal A.J. Epigenetic control of macrophage polarisation and soluble mediator gene expression during inflammation. Mediators Inflamm.2016; 2016: 6591703. doi: 10.1155/2016/6591703.

de Torre-Minguela C., Barberà-Cremades M., Gómez A.I., Martín-Sánchez F., Pelegrín P. Macrophage activation and polarization modify P2X7 receptor secretome influencing the inflammatory process. Sci. Rep. 2016; 6: 22586. doi: 10.1038/srep22586

Rowland K.J., Choi P.M., Warner B.W. The role of growth factors in intestinal regeneration and repair in necrotizing enterocolitis. Semin. Pediatr. Surg. 2013; 22(2): 101-11.

Maheshwari A., Kelly D.R., Nicola T., Ambalavanan N., Jain S.K., Murphy-Ullrich J. et al. TGF-β2 suppresses macrophage cytokine production and mucosal inflammatory responses in the developing intestine. Gastroenterology.2011; 140(1): 242-53.

Sands B.E. Biomarkers of inflammation in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2015; 149(5): 1275-85.

Fadok V.A., Bratton D.L., Konowal A., Freed P.W., Westcott J.Y., Henson P.M. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF . J. Clin. Invest. 1998; 101(4): 890-8.

Namachivayam K., Coffing H.P., Sankaranarayanan N.V., Jin Y., MohanKumar K., Frost B.L. et al. Transforming growth factor-β2 is sequestered in preterm human milk by chondroitin sulfate proteoglycans. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015; 309(3): 171-80.

Wahl S.M. Transforming growth factor-beta: innately bipolar. Curr. Opin. Immunol. 2007; 19(1): 55-62.

Sheng-Ru Shiou, Yueyue Yu., Yuee Guo, Westerhoff M., Lei Lu, Petrof E.O. et al. Oral administration of transforming growth factor-β1 (TGF-β1) protects the immature gut from injury via smad protein-dependent suppression of epithelial nuclear factor kB (NF-kB) signaling and proinflammatory cytokine production. J. Biol. Chem. 2013; 288(48): 34757-66.

Nguyen D.N., Sangild P.T., Ostergaard M.V., Bering S.B., Chatterton D.E. Transforming growth factor-β2 and endotoxin interact to regulate homeostasis via interleukin-8 levels in the immature intestine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014; 307(7): 689-99.

Lodha A., Asztalos E., Moore A.M. Cytokine levels in neonatal necrotizing enterocolitis and long-term growth and neurodevelopment. Acta Pediatr. 2010; 99(3): 338-43.