Вопросы вирусологии №3 2010

*И. А. Ленева1, И. Т. Федякина2, М. Ю. Еропкин3, Н. В. Гудова1, А. А. Романовская4, Д. М. Даниленко3, С. М. Виноградова1, А. Ю. Лепешкин1, А. М. Шестопалов4

1Центр химии лекарственных средств — ВНИХФИ, 2НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, Москва;
3ГУ НИИ гриппа РАМН, Санкт-Петербург; 4ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора Новосибирской обл.

Контактная информация:

*Ленева Ирина Анатольевна, д-р биол. наук, зав. лаб.; e-mail: wnyfd385@yandex.ru. 119815, Москва, ул. Зубовская, д. 7, стр. 1.

Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на модели животных

Изучение противовирусной активности российских препаратов в культуре клеток показало, что арбидол и рибавирин подавляли размножение различных штаммов вирусов гриппа A, включая римантадинрезистентные и озельтамивиррезистентные, а также вирусов гриппа B (концентрации препаратов, ингибирующие размножение вируса на 50% (ИК50) составляли 2—8,5 мкг/мл). Римантадин в концентрации 1—5 мкг/мл полностью ингибировал репродукцию эталонных и озельтамивиррезистентного штаммов вируса гриппа A, не влияя на размножение вирусов гриппа B, римантадинрезистентных вирусов гриппа A. Арбидол и рибавирин также подавляли репродукцию пандемических вирусов A/California/04/2009(H1N1), A/California/07/2009(H1N1) и A/Moscow/01/2009(H1N1) swl в культуре клеток MDCK (ИК50 — 1,5—4,0 мкг/мл), в то время как римантадин не влиял на их размножение. Нами не выявлено какой-либо значительной противовирусной активности ингавирина в культуре клеток в нетоксичных для них концентрациях (до 200 мкг/мл) в отношении всех изученных штаммов вирусов гриппа A и B, включая штаммы пандемического вируса гриппа A(H1N1).
На модели гриппозной пневмонии у мышей, инфицированных адаптированным к ним вирусом гриппа A/Аичи/2/69(H3N2), вы явлена активность арбидола, римантадина и ингавирина. Профилактическая эффективность трех изученных препаратов была сходной и наиболее выраженной при использовании их за 96 ч: предотвращена смертность 40—50% животных и потеря их массы тела, увеличилась продолжительность жизни в 1,3—1,5 раза. Арбидол и римантадин были более эффективны при лечебном и лечебно-профилактическом использовании в дозах 30 и 10 мг/кг/день соответственно, защищая от гибели 60—80% инфицированных животных, увеличивая продолжительность их жизни в 1,7—2 раза и предотвращая потерю массы тела по сравнению с группой вирусного контроля. Эффективность ингавирина в этих же опытах была менее выражена, чем у арбидола и римантадина. Таким образом, арбидол и римантадин обладают выраженной противовирусной активностью как в культуре клеток, так и на модели гриппозной пневмонии. Выявленная эффективность ингавирина на интегральной модели гриппозной пневмонии мышей при отсутствии активности в культуре клеток, вероятно, обусловлена не прямым вирусспецифическим действием, а иными фармакологическими свойствами препарата.

Ключевые слова:  вирусы гриппа, пандемический вирус гриппа A(H1N1), арбидол, римантадин, ингавирин, рибавирин, вирусингибирующая активность в культуре клеток, гриппозная пневмония мышей

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурцева Е. И., Шевченко Е. С., Ленева И. А. и др. Чувствительность к римантадину и арбидолу вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004—2005 г. // Вопр. вирусол. — 2007. — № 2. — С. 24—29.

2. Гуськова Т. А., Глушков Р. Г. Арбидол-иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант. — М., 1999. — С. 93.

3. Колубухина Л. В., Меркулова Л. Н., Щелканов М. Ю. и др. Эффективность ингавирина при лечении гриппа у взрослых // Тер. арх. — 2009. — Т. 81, № 3. — С. 51—54.

4. Ленева И. А., Гуськова Т. А. Арбидол — эффективный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: обзор результатов клинических исследований // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 29. — С. 1972—1976.

5. Логинова С. Я., Борисевич С. В., Максимов В. А. и др. Изучение лечебной эффективности нового отечественного препарата ингавирина в отношении возбудителя гриппа A(H3N2) // Антибиотики и химиотер. — 2008. — Т. 53, № 7—8. — С. 29—30.

6. Логинова С. Я., Борисевич С. В., Лыков М. В. и др. Изучение эффективности ингавирина in vitro в отношении мексиканского пандемического подтипа HINI вируса гриппа A/ штамма A/California/04/2009 и A/штамма A/California/07/ 2009 // Антибиотики и химиотер. — 2009. — Т. 54, № 3— 4. С. 15—20.

7. Львов Д. К., Бурцева Е. И., Прилипов А. Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ № 2452 от 24.05.2009) первого штамма A/ Moscow/01/2009(H1N1)sw1, подобного свиному вирусу A(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в г. Москве // Вопр. вирусол. — 2009. — Т. 54, № 6. — С. 10— 14.

8. Методические указания по изучению специфической противовирусной активности фармакологических веществ: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р. У. Хабриева. — М., 2005. — С. 532—557.

9. Романовская А. А., Дурыманов А. М., Шаршов К. А. и др. Изучение чувствительности вирусов гриппа A(H1N1), вызвавших заболевания в апреле—мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK // Антибиотики и химиотер. — 2009. — Т. 54, № 5—6. — С. 41—47.

10. Assay Guidance Manual. http://www/ncgc.nih.gov/guidance/ section2.html.

11. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E. et al. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that bloks viral fusion // Curr. Med. Chem. — 2008. — Vol. 15. — P. 997—1005.

12. Glushkov R. G. Arbidol. Antiviral, immunostimulant, interferon inducer // Drug of the Future. — 1992. — Vol. 17. — P. 1079— 1081.

13. Hayden F. WHO guidelines on the use of vaccines and antivirals during influenza. – Annex 5-Considerations for the use of antivirals during an influenza pandemic, Geneva, 2—4 October, 2002.

14. Leneva I. A., Russell R. J., Boriskin Y. S. et al. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol // Antiviral Res. — 2009. — Vol. 81. — P. 132—140.

15. Monto A. Viral susceptibility and the choice of influenza antivirals // Clin. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 47. — P. 346—348.

16. Shi L., Xiong H., He J. et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo // Arch. Virol. — 2007. — Vol. 152. — P. 1447.

17. Update: drug susceptibility of swine-origin influenza A(H1N1) viruses, April 2009. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009. — Vol. 58. — P. 433—435.

18. Wang M., Cai B., Li L. et al. Efficacy and safety of arbidol in treatment of naturally acquired influenza // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. — 2004. — Vol. 26. — P. 289—293.

19. Watanabe W., Konno K., Ijichi K. et al. MTT colorimetric assay system for the screening of anti-orthomyxo- and anti-paramyxoviral agents // J. Virol. Meth. — 1994. — Vol. 48, N 2— 3. — P. 257—265.

20. Zlydnikov D. M., Kubar O. I., Kovaleva T. P. et al. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature // Rev. Infect. Dis. — 1981. — Vol. 3. — P. 408—421.